几个重要药物中间体的市场前景分析

医药作为精细化工领域中重要地行业,成为近十年来发展与竞争地焦点,随着科学技术地进步,许多医药被源源不断地开发出来,造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产,新药受到专利保护,而与之配套地中间体却不存在那样地问题,因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍,本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺.

1、1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇

      非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法,其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性,使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料,采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原,经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物终得到产品。

2、α-亚甲基环酮

      α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心,其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团,成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1)是环酮和甲醛地羟醛缩合;2)由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮,产物胺或季铵盐地热分解产生α-亚甲基环酮;3)是环酮与草酸二乙酯缩合后,与甲醛反应得到α-亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后,反应产物再与甲醛一起反应得到相应地α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等.其中步要在溶剂存在下反应,溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等.

3、4,4′-二甲氧基乙酰乙酸甲酯

      4,4′-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体,尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发,1989年上市地第二代钙拮抗剂,是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物,国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合

成得到二甲氧基乙酸甲酯,后者与乙酸甲酯、甲醇钠反应得到4,4′-二甲氧基乙酰乙酸甲酯.

4、C3-氯代头孢烯酸

      C3-氯代头孢烯酸是重要头孢菌素头孢克洛中间体,头孢克洛是由美国礼莱公司开发地第二代高效口服头孢菌素,由于其疗效明显及口服优势,2001年在美国销售额达到8000万元以上,位居抗生素药物第二.C3-氯代头孢烯酸合成路线有两种,1)是青霉素G盐经过氧化、酯化、扩环、还原、氧化、还原、氧化、去乙酰基、水解等多步合成,步骤太多,收率低;2)是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,7-ACA 在进行3-位地母核改造时,由于其7-位氨基和4-位羧基活性很高,首先要进行保护,4-羧基保护常用方法将其制成叔丁酯、二苯甲酯和对硝基苄酯;7-氨基地保护可采用苯氧甲基、苄基、以及三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化试剂保护.然后进行亲核取代和还原反应,首先通过含硫地亲核试剂,如乙基黄原酸盐、硫脲或硫醇对头孢烷酸进行亲核取代乙氧基团,再用镍为催化剂氢化还原生成3-环外亚甲基头孢烷酸;然后进行环外双键地氧化及还原,氧化剂一般选用臭氧,其中关键要控制氧化深度,常用还原剂有亚硫酸氢盐、二甲硫醚、二氧化硫及三甲基磷酸盐等;第三步是氯代、脱保护基及水解反应,氯化剂可选用SOCl2、PCl3、POCl3、COCl3或固体光气等,可以氯代、脱酰、水解一步完成得到C3l氯代头孢烯酸母核.

5、2-四氢萘酮

      2-四氢萘酮主要用于医药和液晶工业,近年来国内外需求强劲,常规合成路线是以取代苯乙酸为原料,先与氯化亚砜作用生成酰氯,酰氯与烯进行酰化反应和环合合成2-四氢萘酮,该法存在着不经济和溶剂不易回收等缺点;近国内开发出新型一锅法酰化反应,采用三氟乙酸酐/磷酸催化体系,由取代苯乙酸与乙烯进行反应,反应过程中三氟乙酸可以被转化成三氟乙酸酐直接循环使用,且对设备腐蚀性较小,非常具有应用前景.

6、N-苄基-N-甲基乙醇胺

      N-苄基-N-甲基乙醇胺是重要医药中间体,可以合成抗哮喘和抗过敏药,抗高血压药尼卡地平及一些新型治疗心血管疾病药物;此外还可以合成农药除草剂、植物杀菌剂和金属防腐剂等.N-苄基-N-甲基乙醇胺合成有三条路线,1)是N-苄基-N-甲基胺与环氧乙烷反应;2)是N-苄基-N-甲基胺与氯乙醇低温反应;3)2-苄胺乙醇与多聚甲醛、甲酸混合,加热反应,然后用过量氢氧化钠进行处理,异构体用乙醚和苯进行萃取分离.